Unser Erbgut enth?lt zehntausende Gene. Einem riesenhaften Orchester gleich, ist ihr Zusammenspiel die Grundlage für alle lebenswichtigen Prozesse unseres K?rpers. Fehler des Zusammenspiels k?nnen zu schweren Erkrankungen führen und sind eine Ursache dafür, dass wir altern. Forschende aus der Biologie und Medizin versuchen deshalb mit Hochdruck zu verstehen, wie das Orchester der Gene organisiert ist, wie Gene aktiviert oder deaktiviert werden.

Eine aktuelle Studie in "Nature Genetics" unter der Leitung des Laborleiters Martin Fischer und von Prof. Dr. Steve Hoffmann, Forschungsgruppenleiter am Leibniz-Institut für Alternsforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) und Professor für Bioinformatik für Alterungsprozesse der Universit?t Jena, liefert nun einen entscheidenden Beitrag zum Verst?ndnis der Regulation unserer Gene. In Zusammenarbeit mit Forschenden der TU Darmstadt und der State University of New York at Albany zeigen die Jenaer, wie sogenannte konvergente Promotoren als m?chtige Regulatoren in unserem Genom wirken.

Was ist konvergente Transkription und warum ist sie wichtig?

Ein erster Schritt der Genaktivierung ist das gerichtete Abschreiben der Erbgutinformation von Beginn bis Ende des Gens. Bei diesem Prozess entsteht ein RNA-Molekül, das unter bestimmten Voraussetzungen sp?ter auch in Proteine übersetzt werden kann. Die Abschrift oder Transkription eines Gens wird dabei durch eine sogenannte Promotorregion gesteuert, die direkt vor dem Genbeginn liegt. Genauere Untersuchungen der letzten Jahre deuteten an, dass die aktive Abschrift eines Gens h?ufig durch eine Abschrift in der Gegenrichtung begleitet wird. Dabei stehen sich auch zwei Promotorregionen ?gegenüber“, die beide eine Abschrift initiieren. Diese sogenannte konvergente Transkription gleicht einer genomischen Geisterfahrt und galt lange Zeit als Hindernis für die Genexpression. Die neuen Erkenntnisse stellen diese Annahme jetzt in Frage.

?berraschend viele Gene sind von derartigen Geisterfahrten betroffen. ?Dieses Ph?nomen ist bei etwa 25 % aller aktiven Transkriptionsstartstellen zu beobachten“, erkl?rt Bioinformatikerin Elina Wiechens, Doktorandin am FLI und im Graduiertenkolleg ProMoAge und Erstautorin der Studie. Eine der gr??ten Herausforderungen des Projektes war es, die r?umliche N?he der konvergenten Transkription nachzuweisen. ?Wir mussten nachweisen, dass auf einem sehr kleinen Raum Moleküle aus entgegengesetzter Richtung entstehen“, erg?nzt Steve Hoffmann. Flavia Vigliotti und Alexander Loewer von der TU Darmstadt spielten für dieses Experiment die entscheidende Rolle. Die Forschenden aus Hessen setzten dazu hochaufl?sende bildgebende Verfahren ein und best?tigten, dass konvergente Transkription tats?chlich auf demselben DNA-Abschnitt stattfinden kann.

Im weiteren Verlauf der Studie konnte das internationale Forschungsteam nachweisen, dass Proteine, die den Transkriptionsprozess an einem der beiden Promotoren ansto?en, gleichzeitig auch die Abschrift der Gegenseite verst?rken. Zwei derartige Proteine, auch Transkriptionsfaktoren genannt, waren dabei von besonderem Interesse - p53 und RFX7. Beide Faktoren spielen eine wichtige Rolle in der Krebsentstehung und regulieren durch ihre Wechselwirkung mit Promotoren eine Vielzahl anderer Gene. Ein genaues Verst?ndnis ihrer Wirkweise ist daher von immenser Bedeutung in der Krebsforschung. Auch umgekehrt gelang der Nachweis, dass Faktoren wie E2F4, die die Transkription unterdrücken, über die Bindung an einem Promotor den gegenüberliegenden Partner ebenfalls negativ beeinflussen.

?Die Bedeutung dieser Entdeckung ist immens. Wenn zwei Promotoren zusammenarbeiten anstatt isoliert zu agieren, vervielf?ltigen sich die M?glichkeiten der Genregulation“, erkl?rt Morgan Sammons aus Albany. Konvergente Promotoren schaffen eine dynamische ?Unterhaltung“ zwischen gegenüberliegenden regulatorischen Regionen und erm?glichen eine fein abgestimmte Kontrolle der Genexpression.

Verst?ndnis von Transkriptionsinterferenz infrage gestellt

Jahrelang gingen die Forschenden in aller Welt davon aus, dass konvergente Transkription zur sogenannten ?Transkriptionsinterferenz“ führt. Diese tritt auf, wenn sich die zur Transkription erforderlichen Enzymkomplexe aufeinander zubewegen. ?Es ist, als ob zwei breite LKWs auf enger Stra?e zu kollidieren drohen“, erl?utert Martin Fischer. ?Mindestens einer der beiden Enzymkomplexe muss die Transkription unterbrechen“. Die neue Studie aus Jena, Darmstadt und Albany setzt ein Fragezeichen hinter diese Vorstellung.

Zu Beginn des Forschungsprojekts beobachtete das Team eine positive Korrelation zwischen den Transkripten konvergenter Promotoren. Diese Ergebnisse gaben den ersten Anhalt, dass Promotorpaare kooperieren und nicht, wie bisher angenommen, gegeneinander arbeiten. Martin Fischer erl?utert: ?Diese Forschung erweitert unser Verst?ndnis der Genregulation, indem sie zeigt, wie konvergente Promotoren eine koordinierte Genexpression steuern. Anstatt sich gegenseitig zu behindern, spielen diese Promotorpaare eine entscheidende Rolle bei der anpassungsf?higen Regulierung der Genaktivit?t.“

Der Selektionsvorteil konvergenter Promotoren

Die DNA-Abschnitte konvergenter Promotoren wurden im Laufe der Evolution besonders gut erhalten und weisen auch heute noch eine hohe ?hnlichkeit zwischen verschiedenen Wirbeltierarten auf. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass konvergente Transkription einen evolution?ren Vorteil geliefert haben k?nnte. Konvergente Promotoren erm?glichen es, dass mehrere RNA-Transkripte von einer einzigen Stelle aus reguliert werden. Diese Struktur erh?ht die Flexibilit?t, die Genexpression zu steuern und k?nnte dabei geholfen haben, sich besser an wechselnde Bedingungen anzupassen.??Konvergente Promotoren k?nnen sogar zu verschiedenen Genprodukten führen. Diese Genvarianten unterscheiden sich nicht nur in der L?nge, sondern zum Teil auch in ihrer Funktion“, betont Elina Wiechens.

Ein neues Paradigma der Genregulation

Die Entdeckung kooperativer konvergenter Promotoren er?ffnet neue Einblicke in die regulatorische Architektur unseres Genoms und hat Einfluss auf die Verfahren, mit denen wir die Regulation unseres Genoms untersuchen. Steve Hoffmann erkl?rt: ?Unsere Arbeit legt nah, dass eine Vielzahl von Genen einen zweiten, bisher unbekannten Promotor haben. Die Erweiterung der Promotor-Definition und die Analyse des bisher kaum beachteten ,Geisterfahrers‘ kann uns dabei helfen, unser Verst?ndnis der Genregulation zu verbessern“. Dies sei insbesondere für solche regulatorischen Wechselwirkungen von Bedeutung, die im Zusammenhang mit der Krebsentstehung und anderen Erkrankungen stehen, erg?nzt Martin Fischer.