Ribosomen sind zellul?re Organellen, die als Proteinsynthese-Fabriken eine zentrale Rolle in alle lebenden Organismen spielen. Diese winzigen Strukturen bestehen selber aus Ribonukleins?ure (RNA) und Proteinen und sind essentiell für das ?berleben und Funktionieren der Zelle, da die von ihnen produzierten Proteine für nahezu alle zellul?ren Prozesse ben?tigt werden, einschlie?lich der Struktur, Funktion und Regulation.

Die Produktion von Ribosomen beginnt mit der Aktivit?t von RNA-Polymerase I (Pol I). Pol I stellt die pre-rRNA, ein Vorl?ufer-Transkript der ribosomale RNA (rRNA), die nach Reifung Bestandteil von Ribosomen wird, her. Obwohl bereits gezeigt wurde, dass die reduzierte Aktivit?t von Pol I mit einem l?ngeren Leben zusammenh?ngt, fehlte bisher eine genaue Erkl?rung dafür. Eine in ?Nature Communications“ ver?ffentlichten Studie hat nun gezeigt, dass eine Verringerung der Pol I-Aktivit?t beim Fadenwurm Caenorhabditis elegans die Funktion der Mitochondrien verbessert und den Stoffwechsel stabilisiert, was wiederum die Lebensdauer verl?ngert. Diese Erkenntnisse haben auch Auswirkungen auf menschliche Zellen. M?glich wurde diese Studie zum einen durch die Expertise auf dem Gebiet Metabolismus und Altern in Zellen und Organismen von Maria Ermolaevas Forschungsgruppe ?Stresstoleranz und Hom?ostase“ am Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena. Zum anderen war Holger Bierhoffs Forschungsgruppe ?Epigenetik des Alterns“, die sowohl mit der Friedrich-Schiller-Universit?t Jena als auch mit dem FLI assoziiert ist, mit ihrer Erfahrung bei der Pol I-Transkription und Ribosomenbiogenese eine treibende Kraft.

Anti-Aging-Effekt durch verringerte mitochondriale Atmung

Die rRNA-Synthese und die Ribosomenbiogenese verbrauchen zusammen bis zu 60 Prozent der zellul?ren Energie. Entsprechend unterstützt die Arbeit des Forschungsteams die Idee, dass die Hemmung von Pol I den Energieverbrauch senkt und somit den Stoffwechsel l?nger aufrecht erh?lt, was wiederum die Lebensspanne verl?ngert. Interessanterweise erzeugt die Verminderung der Pol I-Aktivit?t nicht nur einen ATP-?berschuss, der für zellul?ren Reinigungs- und Reparaturmechanismen zur Verfügung steht, sondern bewirkt auch eine metabolische Umstellung, die den Verbrauch von Triglyceriden und mitochondriale Atmung drosselt. Da die mitochondriale Atmung eine Hauptquelle reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und mitochondrialer Sch?den w?hrend des Alterns ist, bewirkt die Reduktion der Atmung einen Anti-Aging-Effekt.

Die Forscher haben durch genetisch Ver?nderungen auch die Erh?hung der Pol I-Aktivit?t in C. elegans untersucht. W?hrend diese Tiere anfangs einen Fitnessvorteil hatten, da sie gr??er und neuromuskul?r leistungsf?higer waren, verschlechterte sich ihr Stoffwechsel rapide mit dem Alter, was zum vorzeitigen Tod führte. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Verminderung der Pol I-Aktivit?t auch im hohen Alter noch gesundheitsf?rdernd und lebensverl?ngernd wirkt.

"Es war überraschend, eine Langlebigkeitsintervention zu entdecken, die im hohen Alter wirksam ist. Frühere Arbeiten von uns und anderen Forscherteams haben das hohe Alter als einen begrenzenden Faktor für die Wirksamkeit bekannter Interventionen wie Metformin und Fasten bestimmt ", sagt Maria Ermolaeva. "Es war auch spannend zu entdecken, dass eine geroprotektive Intervention wirkt, indem sie den Energiestoffwechsel aktiv unterdrückt. Studien an sehr langlebigen Arten wie dem Gr?nlandwal und dem Nacktmull haben eine reduzierte Energieumwandlung als einen ihrer genetischen Vorteile identifiziert. Jetzt haben wir eine Intervention entdeckt, die dieses positive Merkmal potenziell beim Menschen replizieren kann."

Proteinzufuhr birgt potenzielle Risiken

Holger Bierhoff erg?nzt: ?Das Risiko an Krebs zu erkranken steigt mit zunehmendem Alter und Krebs ist fast immer mit einer Erh?hung der rRNA-Synthese und Ribosomenbiogenese verbunden. Eventuell kann eine moderate Verringerung der rRNA-Synthese, insbesondere im Alter, eine M?glichkeit darstellen, nicht nur die Stoffwechselgesundheit zu verbessern, sondern auch das Krebsrisiko zu senken". Schlie?lich ist ein weiteres Fazit der Studie, dass eine überm??ige Zufuhr von Nahrungsproteinen – eine g?ngige Selbstintervention, die in Kombination mit Kraftsport das Muskelwachstum f?rdern soll – potenziellen Risiken birgt, da sie auch die Pol I-Aktivit?t stimuliert. ?hnlich wie bei den Fadenwürmern mit genetisch verst?rkter rRNA-Synthese, k?nnte die Gefahr bestehen, dass eine exzessive Proteinzufuhr kurzfristig die k?rperliche Fitness verbessert, langfristig aber den metabolischen Alterungsprozess beschleunigt und m?glicherweise die Organfunktion im sp?teren Leben beeintr?chtigt.

Die Studie liefert wichtige Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen, die der Langlebigkeit zugrunde liegen. Eine gezielte Regulation der Pol I-Aktivit?t k?nnte potenziell neue Wege für die Entwicklung von Therapien zur F?rderung gesunden Alterns er?ffnen.