Die geordneten Bereiche von Proteinen lassen sich gut untersuchen. Entsprechend viel ist auch über die Rolle dieser Bereiche in der biologischen Funktion der jeweiligen Proteine bekannt. Dass aber auch ungeordnete Bereiche entscheidend sind, das zeigte nun ein Forschungsteam um die Biochemikerin Prof. Dr. Ute Hellmich in einer umfassenden Untersuchung des ungeordneten Bereichs eines Rezeptorkanal-Proteins. Im renommierten Fachmagazin ?Nature Communications“ belegt die Gruppe mithilfe von elf unterschiedlichen Methoden, dass und wie dieser Bereich die Funktion des gesamten Proteins beeinflusst. Ungeordnete Bereiche von Proteinen sollten daher in der Forschung nicht vernachl?ssigt werden, auch wenn sie mitunter nicht einfach zu untersuchen sind.

Die Unordnung in Proteinen erforschen

An allen Prozessen des Lebens sind Proteine beteiligt. Sie sorgen dafür, dass Erbgut ausgelesen und vervielf?ltigt wird, verdauen N?hrstoffe und übernehmen unz?hlige weitere lebenswichtige Funktionen. Besonders gut erforschen lassen sich diese gro?en Eiwei?-Moleküle, wenn sie eine klare Struktur haben – das hei?t: wenn die einzelnen der Bereiche innerhalb der Moleküle geordnet sind. ?Klassisch würde man diese Proteine etwa mittels R?ntgenstrukturanalyse oder Kryoelektronenmikroskopie untersuchen. Aber auch diese Methoden sind am besten geeignet für regelm??ige, also geordnete Strukturen“, erkl?rt Hellmich. ?Aus diesem Grund werden in manchen Untersuchungen die ungeordneten Bereiche auch gezielt entfernt, um das verbleibende Molekül besser untersuchen zu k?nnen. Wenn man sich aber genau für jenen Bereich interessiert, ist das natürlich keine Option.“

Sie und ihr Team untersuchten konkret einen sehr gro?en, ungeordneten Bereich des Rezeptorkanal-Proteins TRPV4. ?Diese sogenannten Transienten Rezeptor-Potential-Kan?le, zu denen TRPV4 z?hlt, steuern beispielsweise unser Schmerz- und W?rmeempfinden und spielen eine wichtige Rolle im Immunsystem und bei Infektionen“, erkl?rt Hellmich ihren Forschungsgegenstand. ?Es sind mehr als 60 Mutanten von TRPV4 bekannt, die schwere Krankheiten ausl?sen. Das zeigt sehr gut, wie bedeutsam diese Proteine sind“, erg?nzt sie. ?In manchen Vertretern dieser Proteinklasse macht der ungeordnete Bereich die H?lfte des gesamten Moleküls aus. Allein das zeigt, dass diese Dom?nen nicht vernachl?ssigbar sind“, führt die Biochemikerin fort. Das von ihr und ihrem Team untersuchte TRPV4-Protein besitzt einen der gr??ten ungeordneten Bereiche dieser Proteinklasse bei S?ugetieren; konkret enth?lt er etwa 130 bis 150 einzelne Aminos?uren. Schneidet man diesen ungeordneten Bereich ab, verliert TRPV4 seine Funktion.

Ein multidisziplin?rer Blick

In ihrer Arbeit nutzten die Forschenden insgesamt elf verschiedene biochemische und biophysikalische Untersuchungsmethoden in unterschiedlichen Kombinationen – von Kernspinresonanzspektroskopie über Massenspektrometrie bis hin zu Molekulardynamischen Simulationen. ?An einigen Stellen gingen wir einer Forschungsfrage mit unterschiedlichen Methoden gleichzeitig nach. Wir wollten einfach ganz sicher sein, dass wir den Rezeptor richtig verstehen“, erl?utert Hellmich. Dieser Ansatz erm?glichte es uns, eine molekulare Karte dieses ungeordneten Bereichs zu erstellen. So entdeckten wir ein Netzwerk aus verschiedenen funktionsbestimmenden Elementen, das abh?ngig von der chemischen Umgebung den Rezeptor aktiviert oder deaktiviert.

?Wenn man bedenkt, dass diese ungeordneten Bereiche von Rezeptorkanal-Proteinen so noch nicht betrachtet worden sind, ?ffnet unsere Forschungsarbeit auf jeden Fall eine v?llig neue Perspektive auf die Erforschung von Proteinen und die biologische Funktion und Regulation von Rezeptoren durch ihre ungeordneten Bereiche“, ordnet Hellmich das Ergebnis ein. ?Ob es m?glicherweise sogar ein Paradigmenwechsel ist, werden wir sicherlich in den kommenden Jahren sehen. Ich bin mir sicher, dass unsere weitere Arbeit im Rahmen des Exzellenzclusters ,Balance of the Microverse‘ hier an der Universit?t dazu beitragen wird“, sagt die Wissenschaftlerin.

Kollaboration und Unterstützung auf h?chstem Niveau

Besonders dankbar ist Hellmich für die gelungene internationale Zusammenarbeit, die diese Arbeit m?glich gemacht hat: ?Mein Team wurde gro?artig unterstützt von den Kolleginnen und Kollegen an der Johns Hopkins University, dem Max-Planck-Institut für Biophysik in Frankfurt am Main, der Universit?t Konstanz, der Universit?t Marburg, und dem European Molecular Biology Laboratory (EMBL)/Deutsches Elektronen-Synchroton (DESY). Ganz besonders bedanken m?chte ich mich bei meinem talentierten Doktoranden Benedikt Goretzki, der mit Unterstützung aus meinem Team das Projekt ma?geblich vorantrieb.“

Ebenso dankbar ist Ute Hellmich für die finanzielle und kollaborative Unterstützung aus dem Exzellenzcluster ?Balance of the Microverse“ und dem Sonderforschungsbereich 1507 ?Protein Assemblies and Machineries in Cell Membranes“, gef?rdert von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) sowie dem Europ?ischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE), REACT-EU ?im Rahmen des Spezialisierungsfelds ?Gesundes Leben und Gesundheitswirtschaft“ der RIS3-Strategie des Landes Thüringen für die Anschaffung eines Hochfeld-KernspinresonanzspektrometersExterner Link.