Unsere Zellen sind durchzogen von einem System aus Membranr?hren und -taschen, dem Endoplasmatischen Retikulum (ER). Es ist entscheidend für die Herstellung von Biomolekülen und wird kontinuierlich auf- und abgebaut. Der Abbau, die sogenannte ER-Phagie, wird durch das Protein Ubiquitin gef?rdert, das viele Prozesse in der Zelle steuert. Sind die an der ER-Phagie beteiligten Proteine defekt, kommt es zu neurodegenerativen Erkrankungen. Dies hat ein internationales Forschungsteam unter Führung der Goethe-Universit?t Frankfurt/M. und des Universit?tsklinikums Jena herausgefunden und in zwei Beitr?gen in "Nature" ver?ffentlicht.

Ein Gewirr aus Taschen, R?hren und sack?hnlichen Membranstrukturen durchzieht die Zellen von Mensch, Tier, Pflanze und Pilz: das Endoplasmatische Retikulum, kurz ER. Im ER werden Proteine hergestellt, zu ihrer dreidimensionalen Struktur gefaltet und modifiziert, Fettstoffe und Hormone produziert und Kalziumkonzentrationen in der Zelle kontrolliert. Au?erdem bildet das ER die Basis für das zellul?re Transportsystem, führt fehlerhaft gefaltete Proteine der innerzellul?ren Entsorgung zu und macht in die Zelle eingedrungene Giftstoffe unsch?dlich.

Angesichts seiner vielf?ltigen Aufgaben wird das ER st?ndig umgebaut. Für den ER-Abbau ist ein Prozess verantwortlich, der als ER-Phagie (in etwa ?Selbstverdauung des ER“) bezeichnet wird. Beteiligt ist eine Gruppe von Signalempf?nger-Proteinen – Rezeptoren –, die für die Membrankrümmungen des ER und damit für seine vielf?ltigen Formen in der Zelle verantwortlich sind. Bei der ER-Phage sammeln sich die Rezeptoren an bestimmten Stellen des ER und verst?rken die Membrankrümmung so stark, dass sich in der Folge ein Teil des ER abschnürt und von zellul?ren Recyclingstrukturen (Autophagosomen) in seine Bestandteile zerlegt wird.

Ubiquitin treibt die ER-Phagie an

In Zellkulturexperimenten, biochemischen und molekularbiologischen Untersuchungen sowie durch Computersimulationen testete das Team um Prof. Dr. Ivan ?iki? von der Goethe-Universit?t Frankfurt zun?chst den Membrankrümmungsrezeptor FAM134B und konnten nachweisen, dass Ubiquitin die Bildung von Gruppen (Clustern) des FAM134B-Proteins in der ER-Membran f?rdert und stabilisiert. Damit treibt Ubiquitin die ER-Phagie an. ?iki? erl?utert: ?Ubiquitin führt dazu, dass die FAM134B-Cluster stabiler werden und sich das ER an diesen Stellen st?rker ausstülpt. Die st?rkere Membrankrümmung führt dazu, dass die Cluster weiter stabilisiert werden und überdies weitere Membrankrümmungsproteine angelockt werden: Der Effekt des Ubiquitins verst?rkt sich also selbst.“ Auch mittels Super-hochaufl?sender Mikroskopie konnten die Forscherinnen und Forscher die Clusterbildung nachweisen.

?iki? weiter: ?Um diese Funktion zu erfüllen, ver?ndert Ubiquitin die Form eines Teils des FAM134B-Proteins. Das ist eine weitere Facette von Ubiquitin, dass eine schier unglaubliche Fülle an Aufgaben wahrnimmt, um all die verschiedenen Zellfunktionen am Laufen zu halten.“ Wie wichtig die ER-Phagie ist, zeigt sich an Krankheiten, die auf ein fehlerhaftes FAM134B-Protein zurückzuführen sind. Ein Team unter Leitung von Prof. Dr. Christian Hübner vom Universit?tsklinikum Jena hatte früher bereits Mutationen im FAM134B-Gen entdeckt, die die sehr seltene erbliche sensorische und autonome Neuropathie (HSAN) verursachen. Bei dieser Krankheit sterben sensorische Nerven ab mit der Folge, dass die betroffenen Patientinnen und Patienten Schmerz und Temperatur nicht richtig wahrnehmen k?nnen. Dadurch kann es zu Fehlbelastungen kommen oder Verletzungen bleiben unbemerkt und entwickeln sich zu chronischen Wunden. W?hrend der langj?hrigen Kooperation zwischen dem Universit?tsklinikum Jena und der Goethe-Universit?t Frankfurt entdeckten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, dass es Rezeptoren gibt, die an der ER-Phagie beteiligt sind, und dass FAM134B einer dieser Rezeptoren ist.

Sensorische Defekte und Muskelverh?rtungen

Sp?ter stellte sich heraus, dass Mutationen in einem weiteren Membrankrümmungsrezeptor namens ARL6IP1 eine ?hnliche neurodegenerative St?rung verursachen, bei der zus?tzlich zu den sensorischen Defekten noch Muskelverh?rtungen (Spasmen) in den Beinen auftreten. Wie die Wissenschaftsteams um Ivan ?iki? und Christian Hübner jetzt feststellten, wird an ARLI61P ebenfalls w?hrend ER-Phagie Ubiquitin angeh?ngt.

Christian Hübner erl?utert: ?An M?usen, die nicht das ARL6IP1-Protein besitzen, k?nnen wir erkennen, dass das ER stark w?chst und mit zunehmendem Alter der Zellen degeneriert. Dadurch kommt es wahrscheinlich zu einer Anh?ufung fehlgefalteter Proteine oder Proteinverklumpungen, die in der Zelle nicht mehr entsorgt werden. In der Folge sterben insbesondere Nervenzellen ab, die sich nicht so schnell erneuern wie andere K?rperzellen, und rufen die klinischen Symptome hervor, sowohl in genetisch ver?nderten M?usen wie auch in Patienten.“

Dies lasse interessante Schlussfolgerungen zu, so Hübner: ?Wir vermuten anhand unserer Daten, dass die beiden Membrankrümmungsrezeptoren FAM134B und ARL6IP1 bei der ER-Phagie gemischte Cluster bilden und gemeinsam dafür sorgen, dass das ER eine normale Gr??e hat und gut funktioniert. Allerdings werden noch weitere Forschungen n?tig sein, um die Aufgabe der ER-Phagie in Nervenzellen und anderen Zelltypen vollkommen zu verstehen.“

Dennoch habe das Forschungsteam einen entscheidenden Schritt zum Verst?ndnis der ER-Phagie gemacht, ist ?iki? überzeugt: ?Wir begreifen jetzt besser, wie Zellen ihre Funktionen steuern und damit etwas schaffen, was wir als zellul?re Hom?ostase bezeichnen. In der Biologie erlaubt dieses Wissen faszinierende Einblicke in die unglaublichen Leistungen unserer Zellen, und für die Medizin ist es unerl?sslich, um Krankheiten zu verstehen, rechtzeitig zu diagnostizieren und Patienten mit der Entwicklung neuer Therapien zu helfen.“