Physiologen des Universit?tsklinikums Jena (UKJ) untersuchten mit Einzelkanalmessungen die Leitf?higkeit von Schrittmacher-Ionenkan?len, die die rhythmische Aktivit?t von Nerven- oder Herzmuskelzellen steuern. Sie zeigen, dass diese charakteristisch für die vier Kanaltypen ist und erkl?ren gemeinsam mit Biophysikern aus Berlin die Ursachen der spezifischen Leitf?higkeiten auf molekularer Ebene. Diese funktionelle Unterscheidbarkeit bietet einen Ansatz, bestimmte Kan?le zielgerichtet mit Wirkstoffen anzusprechen. ?

Ionenkan?le sind keine starren ?ffnungen, durch die Kalium- oder Natrium-Ionen die Zellmembran passieren. Sie besitzen wie Katzenklappen oder Autotüren verschiedene Gr??en, ?ffnungsmechanismen und Durchl?ssigkeit. Die Zelle kann bei Bedarf auch neue Ionenkan?le bilden oder nicht ben?tigte abbauen. Die Kan?le bestehen aus Eiwei?molekülen in der Zellmembran, die durch Spannungsunterschiede oder das Andocken passender Botenmoleküle ihre Form so ver?ndern, dass sie Ionen durchlassen k?nnen. Schrittmacher-Ionenkan?le steuern die rhythmische T?tigkeit von spezifischen Zellen, zum Beispiel die Kontraktion von Herzmuskelzellen und den Ruherhythmus bestimmter Nervenzellen im Tiefschlaf. Wie die Unruhe in einer Pendeluhr triggert ein Wechselspiel von Ladungstrennung und Ladungsausgleich in den Zellen lebenswichtige Prozesse in Herz und Hirn. Dadurch sind diese Ionenkan?le h?chst interessante Angriffspunkte für spezifische Wirkstoffe.?

Die Kan?le bestehen aus je vier Proteinbausteinen, von denen es wiederum vier verschiedene gibt. Die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Klaus Benndorf erforschte detailliert die Funktionsweise der verschieden aufgebauten Schrittmacherkan?le. ?Zur Leitf?higkeit der Schrittmacherkan?le gibt es in der Literatur nur wenige Untersuchungen mit sehr verschiedenen und teilweise nicht plausiblen Werten“, so der Direktor des Instituts für Physiologie II am Universit?tsklinikum Jena. Das war der Anlass für die Vermessung von Ionenstr?men durch einzelne Kan?le, die entweder aus gleichen oder verschiedenen Untereinheiten bestehen.?

Die Leitwerte sind au?ergew?hnlich klein

Dazu untersuchte er an einem sogenannten Patch-Clamp-Messplatz den Stromfluss durch weniger als Tausendstel Quadratmillimeter kleine Stücke der Zellmembran von Frosch-Eiern. In diesen war zuvor gentechnisch die Produktion der Kanalmoleküle einer bestimmten Bauart angeregt worden. Zeigten die gemessenen Stromspuren nur zwei Amplituden, so enthielt das Membranstück genau einen Kanal – entweder ge?ffnet oder geschlossen. So lie? sich die Leitf?higkeit für den spezifischen Kanal sehr genau bestimmen. ?Die Leitwerte sind im Vergleich zu den meisten anderen Ionenkan?len au?ergew?hnlich klein, sie liegen bei etwa einem Picosiemens und darunter“, so Klaus Benndorf zum Ergebnis. ?Sie galten lange als kaum messbar. ?berraschenderweise unterscheiden sich die nun bestimmten Leitf?higkeiten zwischen den Kanaltypen bis zu dreifach, sie sind also ganz spezifisch für den jeweiligen Schrittmacherkanal.“ Die Leitwerte der Mischformen liegen dazwischen.

Diese Unterschiede der Leitf?higkeiten liegen nicht in den Engstellen der Kanalpore begründet, wie die Biopysikerin Prof. Dr. Han Sun vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie in Berlin in anschlie?enden molekulardynamische Simulationen zeigen konnte. Verantwortlich dafür sind vielmehr negative Ladungen im Au?enbereich der Kan?le, die die positiv geladenen Kalium-Ionen vermehrt in die Kanalpore führen. Klaus Benndorf: ?Diese Messungen geben uns ein Instrument in die Hand, die Kan?le dieser klinisch sehr relevanten Kanalklasse im Gewebe zu unterscheiden. Das ist eine wesentliche Voraussetzung für die Entwicklung gewebespezifischer Medikamente.“